中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)炎性脫髓鞘病(IDD)是一種以脫髓鞘和炎性浸潤(rùn)為病理特征的免疫介導(dǎo)性疾病，包括臨床孤立綜合征(CIS)、多發(fā)性硬化癥(MS)、視神經(jīng)脊髓炎譜系病(NMOSD)等。
臨床孤立綜合征（CIS）最初發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是一種無促發(fā)因素的急性或亞急性炎性脫髓鞘綜合征。癥狀持續(xù)時(shí)間通常超過24小時(shí)。患者多為年輕人，發(fā)病年齡在20 - 40歲之間(中位年齡30歲)。CIS表現(xiàn)多樣，至今尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。CIS可自行或治療后緩解，也可轉(zhuǎn)化為MS、NMOSD。
多發(fā)性硬化癥（MS）是一種免疫介導(dǎo)的脫髓鞘疾病，以腦和脊髓脫髓鞘為特征。多發(fā)性硬化癥在年輕人中很常見。大約85%的多發(fā)性硬化癥患者出現(xiàn)緩解和復(fù)發(fā)。
視神經(jīng)脊髓炎譜系病(NMOSD)是一種主要累及視神經(jīng)和脊髓的炎性脫髓鞘疾病，包括視神經(jīng)炎(ON)和長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎(LETM)。2015年，國(guó)際NMO診斷小組(IPND)將NMO納入NMOSD, 并提出了成人NMOSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。
近年來，神經(jīng)絲輕鏈(neurofilament light chain, NFL)在IDD中的作用越來越重要。NFL是神經(jīng)絲蛋白(NF)中廣泛和最重要的成分，是軸突損傷的標(biāo)志。本研究將通過分析國(guó)內(nèi)CIS、MS和NMOSD患者腦脊液NFL水平的相關(guān)影響因素，探討CSF-NFL在IDD診斷和預(yù)后中的價(jià)值。
材料與方法
研究人群
患者組148例，來自中國(guó)ren民解放jun總醫(yī)院第六醫(yī)療中心，包括41例CIS，34例MS，73例NMOSD。
對(duì)照組（NC組）40例，為伴有軀體障礙、神經(jīng)癥、緊張性頭痛、偏頭痛等癥狀的腰椎穿刺患者。
排除標(biāo)準(zhǔn)：
所有患者均符合以下排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他相應(yīng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，如ADEM；②合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、腦血管疾病等；③合并系統(tǒng)性自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡或干燥綜合征；④合并腫瘤或副腫瘤疾??；⑤合并嚴(yán)重器質(zhì)性或精神性疾病。
研究方法
收集性別、年齡(采集腦脊液樣本時(shí))、臨床表現(xiàn)、治療情況、擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表(EDSS)評(píng)分、腦脊液和血清寡克隆區(qū)帶（OCB）、血清AQP4-Ab以及磁共振成像(MRI)數(shù)據(jù)。
病例采集腦脊液2 mL，保存于- 80°C。
采用Uman Diagnostics Nf-light®ELISA產(chǎn)品檢測(cè)CSF中的NFL水平。
表1 患者組和對(duì)照組（NC）的人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)
“a"表示與NC組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)，“b"表示與NC組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0.05)
結(jié)果
1. 患者組和對(duì)照組腦脊液NFL比較
NC組的腦脊液NFL中位水平為449.00 pg/mL，CIS患者為2639.00 pg/mL，MS患者為2538.50 pg/mL，NMOSD患者為2903.00 pg/mL。CIS組、MS組、NMOSD組的NFL值均顯著高于NC組(P < 0.05，表2)。CIS組、MS組和NMOSD組三組間的NFL值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F = 0.2285, P = 0.753)。
表2 各組腦脊液NFL水平分析
2. 年齡對(duì)患者腦脊液NFL水平的影響
在所有組別中，NFL水平均與年齡相關(guān)，年齡越高NFL水平越高。NC組的NFL水平與年齡的相關(guān)性大于CIS、MS和NMOSD組，提示CIS、MS和NMOSD患者軸突損傷可能掩蓋了年齡對(duì)CSF NFL水平的影響。
NC組年齡與log10(NFL)(2.62±0.211)呈正相關(guān)(r = 0.668, P = 0.000)(圖2)。說明腦脊液NFL水平與年齡相關(guān)。
圖2 NC組年齡與log10(NFL)的關(guān)系。
在CIS、MS和NMOSD組中，log10(NFL)與年齡呈正相關(guān)(表3)，提示三組腦脊液NFL水平與年齡相關(guān)。
表3 年齡與CSF NFL水平的相關(guān)性分析
3. 患者組腦脊液NFL水平與EDSS評(píng)分的關(guān)系
CIS患者的EDSS評(píng)分中位數(shù)為2.50 (2.00)，MS患者為3.00 (2.00)，NMOSD患者為4.00(2.50)。在CIS、MS和NMOSD組中，log10(NFL)與EDSS評(píng)分呈正相關(guān)(表4)，提示腦脊液NFL水平與CNS IDD患者EDSS評(píng)分相關(guān)。
表4 CSF NFL水平與EDSS評(píng)分的相關(guān)性分析
4. 患者組腦脊液NFL水平與經(jīng)典生物標(biāo)志物的關(guān)系
患者陰性標(biāo)志物亞組與陽性亞組腦脊液NFL水平無顯著學(xué)差異。
5.患者組腦脊液NFL水平與MRI病灶強(qiáng)化的關(guān)系
根據(jù)MRI上是否有存在病灶強(qiáng)化，將CIS組、MS組和NMOSD組進(jìn)一步分為亞組1和亞組2。亞組1在MRI上可見病灶強(qiáng)化，亞組2未見病灶強(qiáng)化。CIS組、MS組和NMOSD組腦脊液NFL水平與MRI病灶增強(qiáng)有關(guān)。
表5 MRI亞組腦脊液NFL水平分析
討論
神經(jīng)絲(NFs)是軸突和樹突細(xì)胞骨架的主要結(jié)構(gòu)成分，由四個(gè)亞基組成：NFs的三聯(lián)體，即輕鏈(NFL)、中鏈(NFM)和重鏈(NFH)，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的α -連接蛋白或外周神經(jīng)系統(tǒng)中的外周蛋白。NFL是分布zui.廣的亞基，與NFH和NFM共聚的骨架是唯yi具有自組裝的亞基，它被認(rèn)為是NFs中最重要的成分和軸突損傷的生物標(biāo)志物。
學(xué)者認(rèn)為MS和NMO存在軸突損傷(Metz et al.,2014; Misu et al.,2013)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，CIS、MS和NMO患者的NFL水平明顯高于正常對(duì)照組(Fialova et al., 2013; Kuhle et al.,2013; Stilund et al,2015;Wang et al.,2013)，證實(shí)CIS、MS和NMO患者存在軸突損傷。雖然軸突損傷的機(jī)制和損傷期尚不清楚，但有學(xué)者認(rèn)為軸突損傷可能發(fā)生在疾病早期(Metz et al.,2014; Misu et al.,2013)。研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病中軸突損傷標(biāo)志物的表達(dá)，有助于預(yù)測(cè)疾病的發(fā)生、進(jìn)展和復(fù)發(fā)。
NFL和NFH都是神經(jīng)絲的一部分，正常的老化或退行性損傷可導(dǎo)致神經(jīng)絲釋放。腦脊液中NFL和NFH水平升高。2011年，Kuhle等人發(fā)現(xiàn)正?；颊吆虲IS患者CSF NFL水平與年齡相關(guān)(Kuhle et al., 2011)。2013年Wang等未發(fā)現(xiàn)NMOSD患者腦脊液NFL與年齡相關(guān)(Wang et al., 2013)。本研究發(fā)現(xiàn)，CIS、MS、NMOSD和NC組的NFL水平均與年齡相關(guān)，但NC組的NFL水平與年齡的相關(guān)性大于CIS、MS和NMOSD組，提示CIS、MS和NMOSD患者軸突損傷可能掩蓋了年齡對(duì)CSF NFL水平的影響。
NFL是軸突損傷zui.廣泛、最重要的組成部分，也是軸突損傷的標(biāo)志(Cruz et al., 2015)。當(dāng)軸突損傷發(fā)生時(shí)，NFs被釋放到細(xì)胞外液中。腦脊液NFL水平的測(cè)定可以反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸突的損傷程度，腦脊液NFL水平的高低可能與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，CIS組、MS組和NMOSD組腦脊液NFL水平顯著高于正常對(duì)照組(P < 0.001)，但患者組腦脊液NFL水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明CIS、MS、NMOSD患者均存在軸索損傷，但嚴(yán)重程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
研究發(fā)現(xiàn)，NFL水平與復(fù)發(fā)率和EDSS評(píng)分相關(guān)(Khademi et al.,2011;Kuhle et al., 2013)。本研究發(fā)現(xiàn)，CIS、MS和NMOSD患者的NFL水平與EDSS評(píng)分呈正相關(guān)。EDSS評(píng)分越高，病情越嚴(yán)重，腦脊液NFL水平越高，軸索損傷越嚴(yán)重，這與腦脊液NFL水平可作為CNS IDD患者殘疾程度的預(yù)測(cè)指標(biāo)的理論一致。
本研究還發(fā)現(xiàn)，CIS組、MS組和NMOSD組的NFL水平與MRI病灶強(qiáng)化相關(guān)，且強(qiáng)化亞組的NFL水平高于非強(qiáng)化亞組，提示CSF NFL水平可作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)IDD患者活動(dòng)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。
此外，CIS組和MS組的CSF NFL水平與CSF OCB無關(guān)，NMOSD組的CSF NFL水平與血清AQP4-Ab無關(guān)。提示腦脊液NFL水平是獨(dú)立于腦脊液OCB和血清AQP4-Ab的殘疾程度和疾病活動(dòng)性的生物學(xué)指標(biāo)。
結(jié)論
本研究提示腦脊液NFL水平有助于評(píng)估IDD的嚴(yán)重程度和可能的進(jìn)展，但無助于IDD的鑒別。腦脊液NFL水平可作為CNS IDD殘疾程度和疾病活動(dòng)性的生物標(biāo)志物，因此腦脊液NFL檢測(cè)在CNS IDD中具有臨床意義。
參考文獻(xiàn)：Peng L , Bi C , Xia D ,et al.Increased cerebrospinal fluid neurofilament light chain in central nervous system inflammatory demyelinating disease[J].Multiple Sclerosis & Related Disorders, 2019, 30:123-128.
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